Sarcoma âm đạo ở thanh thiếu niên và trẻ em là gì?

Tổng quan về sarcoma âm đạo ở thanh thiếu niên và trẻ em

Các khối u ác tính nguyên phát ở âm đạo là không phổ biến, chiếm khoảng 1% các khối u ác tính phụ khoa, và các khối u âm đạo chiếm 2% các khối u ác tính âm đạo. Y văn cho biết sarcoma cơ vân phôi ( botryoid sarcoma ) là sarcoma âm đạo phổ biến nhất, và nó chủ yếu xảy ra ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.

Thanh thiếu niên và trẻ em gây ra sacoma âm đạo như thế nào?

(1) Nguyên nhân của bệnh

Sarcoma cơ vân phôi là một dạng phụ của khối u hỗn hợp trung bì và nguồn gốc của khối u này là khác nhau. Hầu hết chúng được cho là có nguồn gốc từ mô trung bì của ống trung bì và có phôi chưa trưởng thành, do đó có tên là u cơ vân phôi.

(2) Cơ chế bệnh sinh

1. Nhìn vĩ mô Sarcoma cơ vân ở phôi giống một khối polypoid , phù nề , trong mờ, tạo thành chuỗi hạt, cấu trúc giống quả nho. Có nhiều loại sarcoma, và sarcoma botryoid chủ yếu xuất hiện ở âm đạo và phát triển như chùm nho từ lớp dưới niêm mạc (Hình 1).

2. Nhìn bằng kính hiển vi Các quan điểm vĩ mô và vi thể của sarcoma botryoid trong âm đạo và sarcoma botryoid ngoài âm đạo rất giống nhau, và các mẫu vật tổng thể đều là cấu trúc polypoid. Hilgers đã báo cáo 27 trường hợp sarcoma botryoid trong âm đạo và ngoài âm đạo, tất cả đều cho thấy các đặc điểm của tế bào cơ vân phôi. Các trường hợp điển hình có các đặc điểm của các tế bào khối u chưa trưởng thành : coverage Lớp biểu mô còn nguyên vẹn; ② Lớp mới dưới biểu mô; ③ Tế bào đa hình dạng tròn, hình thoi, không biệt hóa; ④ Khối u mô đệm (chủ yếu được nhìn thấy ở trung bì) Khối u hỗn hợp). Tế bào hình tròn, fusiform hoặc đa hình chưa trưởng thành được cấu tạo bởi các tế bào dưới biểu mô, với các hạt bạch cầu ái toan trong tế bào chất, các cạnh không đều, nhân đậm đặc, nhân không đồng nhất, kích thước nhân khác nhau, nhưng nhân megan và nhân dị dạng. Ít khi.

Các triệu chứng của sarcoma âm đạo ở thanh thiếu niên và trẻ em là gì?

Các triệu chứng thường gặp: Khối u nhẵn, cố định và dạng nang khi sờ vào

Sarcoma cơ vân phôi chủ yếu xảy ra ở thành trước của âm đạo, và đôi khi không xác định được vị trí chính xác của tổn thương. Ban đầu, khối u biểu hiện một u nhú lồi nhỏ có đường kính từ 2 đến 3 mm, hoặc một nốt nhỏ tăng sản ở nếp gấp âm đạo , và tiếp tục phát triển thành một khối botryoid có cuống hoặc không cuống, đôi khi đường kính lớn tới 3 cm. Khối u bắt đầu phát triển từ dưới biểu mô, bắt đầu từ một hoặc nhiều trung tâm, sau đó tiếp tục phát triển và mở rộng, làm sưng tấy niêm mạc âm đạo tạo thành thể hang. Sau khi các mô botryoid lồi ra xâm nhập vào niêm mạc âm đạo và nhô về phía âm đạo, âm đạo sẽ dần dần mở rộng ra để khối u choán hết âm đạo và nhô ra ngoài cửa âm đạo. Trong một số trường hợp, các cục u nổi rõ và bao phủ cơ quan sinh dục ngoài.

Các triệu chứng chính là lồi âm đạo và chảy máu âm đạo . Đôi khi thấy khi trẻ tắm hoặc thay tã, đôi khi trẻ ho hoặc khóc, vết sưng tấy bị đẩy ra ngoài âm đạo do áp lực ổ bụng tăng lên. Khi khối u xuất hiện, nhìn chung không đau . Nếu tổn thương vùng trước âm đạo tiếp tục xâm nhập vào các cơ quan vùng chậu, niệu đạo và bàng quang sẽ xuất hiện các triệu chứng như tiểu nhiều lần , bí tiểu , thận ứ nước . Khi khối u phát triển đến giai đoạn nặng cũng giống như các khối u ác tính khác sẽ có biểu hiện chán ăn, sụt cân , buồn nôn , nôn , mất nước, sốt nhẹ, … và cuối cùng thường tử vong do suy mòn , suy hô hấp hoặc nhiễm độc niệu . Nếu khối kéo dài lên trên hố chậu, có thể sờ thấy khối trong hố chậu, đôi khi bụng to lên kèm theo cổ trướng. Nếu khối u di căn đến các hạch bạch huyết, các hạch to thường sờ thấy ở bẹn hai bên, hoặc xuất hiện các triệu chứng của di căn phổi .

Sarcoma cơ vân âm đạo chủ yếu là di căn tại chỗ, nhưng cũng di căn đến phổi qua đường máu, và di căn riêng lẻ đến cột sống và xương đỉnh sọ. Các khối u bắt đầu từ thành trước của âm đạo và dần dần xâm nhập vào các cơ quan lân cận hoặc các mô xung quanh, đặc biệt là ở niệu đạo, thành sau của bàng quang và vách ngăn bàng quang – âm đạo. Vách ngăn bàng quang – âm đạo lỏng lẻo và không có khả năng chống lại sự xâm nhập của khối u. Y văn cho biết 15 kết quả khám nghiệm tử thi, một nửa số khối u của bệnh nhân chỉ giới hạn ở vùng chậu. Bệnh viện Mayo cho biết có 7 bệnh nhân tử vong do di căn rộng. Khám nghiệm tử thi xác định thận ứ nước cấp hoặc mãn tính, trong đó có 3 trường hợp di căn xa đến hạch bẹn, 3 trường hợp di căn phổi và 1 trường hợp di căn xương. Các khối u di căn từ thành âm đạo ra sau là rất hiếm, do vách ngăn trực tràng và âm đạo tương đối vững chắc nên nó có hàng rào bảo vệ ngăn chặn sự xâm nhập của các khối u tiến triển. Ngay cả khi di căn trực tràng không phải do xâm lấn trực tiếp vào thành âm đạo mà nó xâm lấn trực tràng trước. Hạch âm đạo bên, và sau đó đến trực tràng, đôi khi di căn trực tràng.

Nhìn chung không khó chẩn đoán dựa vào biểu hiện lâm sàng và đặc điểm bệnh lý, nhưng để chẩn đoán sớm trên lâm sàng thì không dễ. Khi phát hiện trẻ bị nổi cục ở âm đạo, các cục đó thường khá lớn, thậm chí có hiện tượng thâm nhiễm hoặc di căn phá hoại. Đôi khi xét nghiệm mô bệnh học khá lành tính nên thường bị hiểu nhầm là khối u lành tính. Các học giả tin rằng sự hiện diện của các sợi cơ sọc đan chéo nhau trong tế bào chất của bạch cầu ái toan là cơ sở chính để chẩn đoán u cơ vân, nhưng rất khó tìm thấy các cấu trúc sọc như vậy trong thực tế, chủ yếu là do có ít tế bào khối u và cấu trúc thưa thớt. Kính hiển vi điện tử có thể giúp xác nhận sự xuất hiện của cấu trúc cơ vân, và sự hiện diện của các tế bào chưa trưởng thành trong các phần mô là quan trọng hơn để chẩn đoán.

Các hạng mục khám cho thanh thiếu niên và trẻ em bị sacoma âm đạo là gì?

Các hạng mục kiểm tra: soi cổ tử cung, kiểm tra mô học

Khám dụng cụ âm đạo: Bộ phận sinh dục của thanh thiếu niên và trẻ em chưa trưởng thành, đặc biệt là bộ phận sinh dục bên trong của trẻ em nằm sâu trong khoang chậu nên việc khám phụ khoa rất khó khăn, thường thì khám vùng bụng và hậu môn. Khi thực hiện khám hậu môn ở trẻ em, cách tốt nhất là dùng ngón tay út để đưa vào trực tràng. Nếu tình trạng bệnh cần thì vẫn nên khám âm đạo.

1. Chỉ định khám âm đạo Chảy máu sinh dục, nhiễm trùng, nghi ngờ dị vật sinh dục, khối u , chấn thương… là những chỉ định tuyệt đối khi khám âm đạo, phải kiểm tra ngay để tránh chậm chẩn đoán. Dị tật bẩm sinh, rối loạn phát triển, bụng cấp , các bệnh lý hậu môn trực tràng, đái dầm … là những chỉ định tương đối, cần được khám phối hợp với các bác sĩ chuyên khoa khác.

2. Dụng cụ khám âm đạo Âm đạo và cổ tử cung của trẻ em thường được kiểm tra bằng kính soi âm đạo (vaginoscope), nhưng cũng có thể là ống soi tai mũi họng, v.v. Theo kích thước của lỗ màng trinh mà chọn soi cổ tử cung có đường kính tương ứng. Nói chung trẻ sơ sinh sử dụng soi cổ tử cung nhỏ, trẻ nhỏ sử dụng trung bình và trẻ lớn hơn sử dụng lớn. Ngoài ra, không nên dùng tăm bông khi lấy dịch tiết âm đạo phía trên, để tránh bông có thể rơi ra và đọng lại trong âm đạo khi lấy ra, thay vào đó tốt nhất nên dùng ống hút thủy tinh hoặc ống thông nhựa tiệt trùng.

3. Phương pháp soi âm đạo Trước khi soi cổ tử cung phải được sự đồng ý và hợp tác của người nhà. Nói chung là không cần gây mê , nhưng nếu bệnh nhi không hợp tác tốt và lỗ màng trinh quá nhỏ thì có thể tiến hành gây mê toàn thân. Thực hiện tư thế nằm ngửa, người phụ giúp cố định khớp háng và khớp gối của trẻ bệnh, sao cho gập chân và thả lỏng thành bụng. Ống soi cổ tử cung nên được đưa vào từ từ, thao tác phải nhẹ nhàng để tránh làm tổn thương và chảy máu. Cần phải lưu ý rằng âm đạo của thời thơ ấu chưa trưởng thành, sức chứa hạn chế, tương đối ngắn và hẹp, và âm đạo chưa hình thành. Ở thời thơ ấu, chiều dài trung bình của âm đạo chỉ từ 4,5 đến 5,5 cm, thành âm đạo mỏng và dễ bị tổn thương, đến cuối thời thơ ấu, chiều dài trung bình của âm đạo là 7,5 cm. Ở trẻ em, cổ tử cung phẳng, giống như những nốt nhô lên như nút, cho đến khi kinh nguyệt, hình dạng của cổ tử cung giống như của người lớn.

Kiểm tra mô bệnh học.

Làm thế nào để chẩn đoán phân biệt sarcoma âm đạo ở thanh thiếu niên và trẻ em?

Cần phân biệt với ung thư biểu mô tuyến dạng polyp ở âm đạo, u tuyến trung bì lành tính , ung thư biểu mô tuyến giữa và tụ máu âm đạo.

Những bệnh nào ở thanh thiếu niên và trẻ em có thể gây ra bệnh sacom âm đạo?

Nếu những tổn thương ở thành trước âm đạo tiếp tục xâm nhập vào các cơ quan vùng chậu, niệu đạo và bàng quang sẽ xuất hiện các triệu chứng như tiểu nhiều lần , bí tiểu , thận ứ nước . Khi khối u phát triển đến giai đoạn nặng cũng giống như các khối u ác tính khác sẽ có biểu hiện chán ăn , sụt cân , buồn nôn , nôn , mất nước , sốt nhẹ, … và cuối cùng thường tử vong do suy mòn , suy hô hấp hoặc nhiễm độc niệu . Nếu khối kéo dài lên trên hố chậu, có thể sờ thấy khối trong hố chậu, đôi khi bụng to lên kèm theo cổ trướng . Nếu khối u di căn đến các hạch bạch huyết, các hạch to thường sờ thấy ở bẹn hai bên, hoặc xuất hiện các triệu chứng của di căn phổi .

Làm thế nào để ngăn ngừa sarcoma âm đạo ở thanh thiếu niên và trẻ em?

Các khối u có thể xuất hiện ở bất cứ đâu trong âm đạo, nhưng thường gặp ở thành sau của âm đạo. Các đặc tính của khối u là tương tự như của leiomyosarcoma trong các bộ phận khác của cơ thể . Nó bắt đầu như một sự chai cứng dưới niêm mạc nhỏ với một niêm mạc bề mặt còn nguyên vẹn. Khi tiến bộ bệnh, nó có thể thâm nhập vào niêm mạc, xuất hiện nhú, súp lơ, hoặc hình thức loét . Leiomyosarcoma có độ ác tính cao và phát triển nhanh chóng. Nó có thể xâm nhập trực tiếp vào các cơ quan lân cận nhanh hơn và cũng có thể di căn đến các hạch bạch huyết dẫn lưu khu vực và các cơ quan ở xa qua bạch huyết và máu. [Medical Education Network Postting]. Nó có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi, nhưng nó phổ biến hơn ở những người trong độ tuổi 40-60.

　　1. Khám bệnh lý

Các khối u có kích thước khác nhau, đường kính từ 3-10 cm, khối u cứng, bề mặt vết cắt có màu đỏ xám, chảy máu. Soi kính hiển vi cho thấy có 3 loại tế bào tròn, tế bào hình thoi và tế bào hỗn hợp, trong đó phổ biến nhất là sarcoma tế bào hình thoi. Hiện tượng mất hạt nhân rõ ràng và có nhiều pha phân chia, thường được coi là pha phân chia lớn hơn 5/10 trường công suất cao, có thể được coi là u bạch huyết.

　　2. Chẩn đoán

Nó xảy ra ở phụ nữ từ 40-60 tuổi, và khoảng 1/3 số bệnh nhân có tiền sử xạ trị vùng chậu. Giai đoạn đầu không có triệu chứng lâm sàng, khi bệnh tiến triển nặng hơn có thể bị rong huyết nhiều hơn , xuất huyết âm đạo bất thường , đau âm đạo, tụt âm đạo, khó chịu khi quan hệ tình dục. Chẳng hạn như khối u chèn ép hoặc xâm lấn vào bàng quang, trực tràng có thể gây khó khăn trong việc đi tiểu và đại tiện .

Khám phụ khoa thấy khối u thành âm đạo, phần lớn nằm ở 1/3 trên của âm đạo, khối u dạng nốt hoặc dạng thâm nhiễm, thành âm đạo cứng và hẹp, trên bề mặt có vết loét, hoại tử.

　　3. Điều trị

Do mức độ ác tính của sarcoma cao nên hiệu quả điều trị của phẫu thuật, xạ trị và hóa trị đều kém. Nguyên tắc điều trị hiện nay là phẫu thuật là chính và hóa trị là bổ sung, phác đồ hóa trị có thể đề cập đến bệnh sacom tử cung . Tiên lượng của bệnh này cực kỳ kém, và hầu hết trong số họ tử vong trong vòng 5 năm.

Tiên lượng

Chẩn đoán sớm là một yếu tố quan trọng để cải thiện tiên lượng. Sarcoma nho âm đạo trước đây có tiên lượng rất xấu. Kể từ khi Scheckman và cộng sự khuyến cáo phẫu thuật vùng chậu triệt để, tiên lượng đã được cải thiện đáng kể. Một số bệnh nhân có thể sống sót lâu dài sau khi phẫu thuật triệt để bằng xạ trị hoặc hóa trị, và tỷ lệ sống sót sau 5 năm là từ 10% đến 30%. Davos báo cáo tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 23%. Hilgers báo cáo rằng tỷ lệ sống sót sau 5 năm có thể đạt 50% sau khi cắt bỏ nội tạng vùng chậu, bóc tách hạch bạch huyết tại chỗ và cắt một phần hoặc toàn bộ âm đạo. Với sự xuất hiện của các loại thuốc hóa trị mới, tỷ lệ sống sót đã tăng lên 83,3% đến 90,7%. Sarcoma cơ vân ở phôi rất ác tính, nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm thì thường tử vong trong vòng 3 đến 6 tháng.

Sau khi cắt bỏ tử cung kết hợp, các tổn thương tái phát thường xuất hiện ở âm đạo và niệu đạo, bàng quang, mô liên kết vùng chậu, v.v., và cả ở âm vật. Sau khi cắt nội tạng vùng chậu, có thể tái phát ở mô liên kết vùng chậu, hạch bẹn, buồng trứng và phổi. Không có sự thống nhất về phương pháp phẫu thuật cho các khối u tái phát. Nó phụ thuộc vào lượng mô còn sót lại từ lần phẫu thuật đầu tiên và vị trí tái phát.

Xem thêm:

Sacôm mô mềm ở trẻ em là gì? Những vấn đề xoay quanh về bệnh

Sacôm mô mềm là gì? Những nguyên nhân, triệu chứng, phòng ngừa

Các phương pháp điều trị cho thanh thiếu niên và trẻ em bị sacoma âm đạo là gì?

Thanh thiếu niên và trẻ em nên điều trị sarcoma âm đạo như thế nào?

(1) Điều trị

Trong 30 năm qua, việc điều trị ung thư cơ vân ở âm đạo đã được cải tiến rất nhiều, điều này đã cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị. Vào đầu những năm 1970, hầu hết các học giả đều tin rằng cách điều trị tốt nhất cho sarcoma botryoid ác tính cao ( sacôm cơ vân phôi) là Việc cắt bỏ tận gốc nhanh chóng và kịp thời phải được xác nhận bằng mô học trước khi phẫu thuật, và xạ trị bổ trợ hoặc hóa trị từ 3 đến 4 tuần sau phẫu thuật .

1. Điều trị phẫu thuật cần nhấn mạnh tính chính xác và triệt để của phẫu thuật ban đầu, tránh hoặc giảm tái phát càng nhiều càng tốt. Phạm vi phẫu thuật được xác định như sau tùy theo tình trạng:

(1) Cắt tử cung – âm đạo kết hợp: thích hợp cho những trường hợp tổn thương chỉ giới hạn ở âm đạo và cổ tử cung

(2) Kết hợp cắt tử cung – âm đạo và cắt bàng quang: phù hợp với tổn thương và thành sau bàng quang hoặc bàng quang.

(3) Cắt tử cung, âm đạo, bàng quang và bóc tách bạch huyết vùng chậu: phù hợp với những bệnh nhân đã xâm lấn hạch bẹn một bên hoặc cả hai bên.

(4) Cắt toàn bộ nội tạng vùng chậu: phù hợp với những trường hợp tổn thương lan rộng ra toàn bộ khung chậu. Đồng thời với việc cắt nội tạng vùng chậu, nên thực hiện cắt niệu quản hai bên hoặc cắt hồi tràng.

Ngoại trừ cắt toàn bộ nội tạng vùng chậu, một hoặc cả hai bên buồng trứng nói chung được bảo tồn trong các phẫu thuật triệt để, và không nên bảo tồn buồng trứng trong các trường hợp tái phát.

Mặc dù loại phẫu thuật rộng rãi này đã đạt được những hiệu quả nhất định, nhưng biến chứng và tỷ lệ tử vong của ca mổ rất cao.

Nghiên cứu giai đoạn I (1972 ~ 1978): Từ năm 1975, cắt tử cung và cắt âm đạo không còn được thực hiện ngay lập tức, mà hóa trị hoặc hóa trị cộng với xạ trị sau đó là cắt tử cung và cắt âm đạo.

Nghiên cứu giai đoạn II (1978 ~ 1984): nhận thấy rằng hóa trị liệu doxorubicin (adriamycin) có ảnh hưởng đáng kể.

Nghiên cứu giai đoạn III (1984-1988): Người ta tin rằng hóa trị liệu kết hợp doxorubicin (doxorubicin) và cisplatin không chỉ có thể cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân, mà còn giảm phẫu thuật và bảo tồn khả năng sinh sản. Tỷ lệ sống có thể đạt 83,3% ( 20/24), do đó, trẻ em bị u cơ vân âm đạo nên được điều trị bằng hóa trị liệu trước, sau đó là phẫu thuật bảo tồn tùy theo tình hình, và xạ trị nên được xem xét khi cần thiết.

Nghiên cứu giai đoạn IV (1991-1997): Kết luận là phác đồ hóa trị VAC (vincristine, actinomycin-D, cyclophosphamide), VAI (vincristine, actinomycin-D, isophosphate) Amide), VAE [vincristine, isophosphoramide, etoposide (etoposide)] có tác dụng tương tự đối với sarcoma cơ vân cục bộ hoặc khu vực, đặc biệt đối với sarcoma phôi.

2. Hóa trị liệu lấy hóa trị VAC làm ví dụ (Bảng 1):

Đối với u cơ vân tái phát hoặc khó chữa ở trẻ em, cyclophosphamide 250mg / (m2 d) và topotecan 0,75mg / (m2 d) cũng có thể được truyền tĩnh mạch trong 30 phút, 5 ngày như một đợt điều trị (Saylors, 2001).

3. Chỉ định xạ trị: Cần tăng cường điều trị triệt để sau khi kết hợp cắt bỏ tử cung âm đạo; có thể thấy tế bào u ở mô rìa của bệnh phẩm lần đầu tiên được lấy ra ; bệnh đã chuyển sang giai đoạn nặng không thể phẫu thuật hoặc trường hợp tái phát không thể cắt bỏ triệt để. Phương pháp xạ trị giảm nhẹ có thể được thực hiện trong mọi trường hợp, và liều lượng xạ trị phụ thuộc vào độ tuổi, vị trí và phạm vi của bệnh.

(2) Tiên lượng

Chẩn đoán sớm là yếu tố quan trọng trong việc cải thiện tiên lượng. Tiên lượng của sarcoma botryoid âm đạo trước đây rất kém. Do Scheckman và cộng sự đã khuyến cáo phẫu thuật vùng chậu triệt để, tiên lượng đã được cải thiện đáng kể. Một số bệnh nhân có thể sống sót lâu dài với sự hỗ trợ của xạ trị hoặc hóa trị sau phẫu thuật triệt căn, với tỷ lệ sống thêm 5 năm. Từ 10% đến 30%, Davos báo cáo rằng tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 23%. Hilgers báo cáo rằng tỷ lệ sống sót sau 5 năm có thể đạt 50% sau khi phẫu thuật cắt nội tạng vùng chậu, bóc tách hạch bạch huyết tại chỗ và cắt một phần hoặc toàn bộ âm đạo. Với sự ra đời của thuốc hóa trị liệu, tỷ lệ sống đã tăng lên 83,3% đến 90,7%. Sarcoma cơ vân ở phôi rất ác tính, nếu không được chẩn đoán và điều trị sớm, nó thường tử vong trong vòng 3 đến 6 tháng.

Sau khi cắt bỏ tử cung kết hợp, các tổn thương tái phát thường xuất hiện ở âm đạo và niệu đạo, bàng quang, mô liên kết vùng chậu, v.v., và cả ở âm vật, sau khi cắt bỏ nội tạng vùng chậu, ở mô liên kết vùng chậu, hạch bẹn, buồng trứng và phổi. Có thể tái phát. Không có sự thống nhất về phương pháp phẫu thuật đối với các khối u tái phát. Hầu hết chúng phụ thuộc vào lượng mô còn lại từ lần mổ đầu tiên và vị trí tái phát.

Chế độ ăn uống cho thanh thiếu niên và trẻ em bị sarcoma âm đạo

1. Đa dạng hóa chế độ ăn uống, ăn nhiều thức ăn giàu đạm, nhiều vitamin, ít mỡ động vật, dễ tiêu hóa và rau quả tươi, không ăn những thứ lạc hậu hoặc gây khó chịu, ăn ít đồ hun khói, quay, ướp, chiên, Thức ăn quá mặn được kết hợp với thức ăn thô và tinh để đảm bảo cân bằng dinh dưỡng.
2. Rau, quả, đậu,… rất giàu vitamin và các nguyên tố vi lượng, có tác dụng chống ung thư nhất định. Ví dụ như đậu nành, bắp cải, cải thảo đều giàu nguyên tố vi lượng molypden, cà chua, cà rốt, rau muống, táo tàu rất giàu vitamin A, C, B… Trong đó, rau muống là loại bổ dưỡng nhất, chứa nhiều loại vitamin, nhiều hơn cả cà chua. Vài lần.